Juan Marichal debutó en las Grandes Ligas con los Gigantes contra los Filis el 19 de julio de 1960. Retiró a los primeros 19 bateadores y mantuvo un juego sin hits hasta dos outs de la octava entrada, limitando a los Filis a un solo hit en camino a una victoria completa de 2-0 con 12 ponches y solo una base por bolas. El lanzador derecho de 22 años terminaría con marca de 6-2 ese año y una efectividad de 2.66.
En 1962, tuvo un récord de 18-11, ayudando a los Gigantes a ganar el campeonato de la Liga Nacional, aunque solo lanzó brevemente en la derrota de la Serie Mundial ante los Yankees debido a una lesión.
La temporada siguiente fue la primera de cuatro campañas consecutivas de 20 victorias para Marichal, quien superó esa marca de excelencia seis veces y ganó 25 juegos o más en tres ocasiones.
Marichal tuvo su temporada de despegue en 1963, con marca de 25-8 y liderando la Liga Nacional en entradas lanzadas con 321.1.
Junio fue particularmente memorable, ya que ganó cinco juegos sin perder, incluyendo una blanqueada a los Dodgers como visitante y un juego sin hits de 1-0 contra Houston en su siguiente apertura el 15 de junio.
Como uno de los mejores lanzadores de la década de 1960, rica en pitcheo, Marichal registró sus seis temporadas de 20 victorias en esa década, liderando la Liga Nacional en victorias en dos ocasiones. También lideró la liga dos veces en juegos completos, blanqueadas, entradas y WHIP (bases por bolas y hits por entrada lanzada). Lideró la liga en porcentaje de victorias en 1966 y en efectividad en 1969.
En su carrera, Marichal tuvo un récord de 243-142, que durante muchos años fue el mayor total de victorias entre los lanzadores latinoamericanos.
En nueve ocasiones, su efectividad de la temporada fue inferior a 3.00, y su marca personal fue un brillante 2.89. En seis ocasiones, ponchó a más de 200 bateadores, alcanzando 2,303 ponches de por vida, y registró 52 blanqueadas. Fue 10 veces All-Star y fue el Jugador Más Valioso de la liga en 1965.
Marichal es recordado por su distintiva patada alta, descrita por el periodista deportivo Ron Bellamy: “El símbolo de su arte… era la preparación, con la patada alta y elegante que dejaba al lanzador de los Gigantes de San Francisco precariamente en equilibrio sobre una pierna como un Nureyev bronceado antes de avanzar suavemente e impulsar la pelota hacia el plato”.
En 1983, Marichal se convirtió en el primer nativo de la República Dominicana en ser elegido para el Salón de la Fama.
